分子モーターが支える神経の活動

 

軸索の中には、微小管という、ナノのスケールの細い骨格繊維が何本も走っている。さまざまな物質は、それに沿って、ときにはそのまま、ときには生体膜でできた小胞に組み込まれて運ばれるのだ。運ばれるスピードはいろいろで、例えば微小管の素材などは、ばらばらのまま比較的ゆっくりと送られ、膜でできた小胞（シナプス小胞のもとやミトコンドリアなどの膜小器官も含む）は、かなり速く運ばれることがわかっている。そのいずれの場合も、「分子モーター（motor=動かす人、物）」と呼ばれる特殊なたんぱく質が、たんぱく質分子や膜の小胞を支え、微小管の繊維をなんとレールとして使って運ぶのである。

モーターたんぱく質の分子は、いずれも全体が数十ナノメーターの小さなものである。もしモーター分子を人間の大きさにたとえるなら、1mの長さの軸索は10万km（地球2周半）になる。それだけの距離を、10tトラックほどの大きさの物体を抱え、数百mの太さの管の中に敷かれた幅数mのレールの上を、秒速100mほどでひたすら走ることになる。

しかも軸索の中の微小管の繊維は、細胞の根元から先端まではつながっておらず、150～500ミクロンの長さのものが互い違いにたくさん並んでいるだけなので、トラックを抱えたモーターは、数十kmごとに別のレールに乗り換えるという仕事までしていることになる。

私たちが活動し、神経細胞がはたらいている限り、数え切れない数のミクロのモーターが、毎日せっせと、たくさんの荷物を抱えて神経の繊維の中を行き来している。そのおかげで、私たちは生きているのだ。
 

モーター分子がはたらくメカニズム

モーター分子がはたらいている現場は、私たちが独自に開発した急速凍結法という電子顕微鏡の技術を使えば実際に見ることができる。この方法は、細胞内の動的現象を瞬間的に凍らせ、たんぱく質などの生体分子を1個ずつ見えるようにできるという画期的なものである。

この方法で神経の繊維の断面を見ると、シナプス小胞のもととなる膜小胞や、それに比べると大きなミトコンドリアが微小管のレールの上に乗っており、その間をモーターたんぱく質が支えているのが、まるで手にとるように見える。しかも、よく見ると、これらの写真の場合、丸い小胞のモーターにはレールの上の足が2本あるのに、ミトコンドリアには、足が1本しかない。

二本足のモーターは、キネシンと呼ばれるものである。キネシンは、アミノ酸が約1000個つながった大きなたんぱく質（重鎖）が2本と、アミノ酸約500個がつながった小さなたんぱく質（軽鎖）2本が集まってできた複合分子であり、球状の部分を2つもつ。私たちは、キネシンの分子構造と、キネシンが重鎖の端にある球状の部分で微小管に接し、軽鎖のついた反対の端で膜小胞と結合しているという事実を明らかにした。

当初二本足のキネシンは、微小管の上で、2本足のうちどちらか一方で必ず微小管をつかまえ、もう一方の足の接する位置を変えながら動いていくのだと考えられていた。しかし、一本足のモーターが発見され、その動きは同じ理屈では説明できないことになった。

複数の一本足モーターが、微小管と運ばれる荷物を同時につなぎ、どれかが微小管から離れても、他のモーターが支えているという可能性が1つ。あるいは、個々のモーターが、微小管からほとんど離れず、一瞬のうちに接触位置を変えることで、単独で荷物を運んでいる可能性も考えられている。

どちらが正しいかは今調べているが、もし2つ目の可能性が正しいならば、生体分子の化学的・物理的反応の仕組みを、根本的に見直さなければならないだろう。

モーターにはいろいろある

軸索の中では、いろいろなものが異なるスピードで、両方向に動いている。たとえば、細胞体から先端の方向へは、ミトコンドリアが毎秒0.5ミクロン、シナプス小胞のもととなる小胞が毎秒1.2ミクロンで動き、逆に先端からは細胞が取り込んだものや、不要になった物質を運ぶための膜小胞が動く、という具合だ。

私たちは、この精密な輸送機構には、荷物ごとに異なるモーターが必要なことを、電子顕微鏡の観察から予想し、新しいモーターを探すことにした。そして、はっきりと分子の構造・性質を知るには、遺伝子を調べるのが、もっとも良いと考えた。

すでにわかっていたキネシンの遺伝子配列をたよりに、キネシンと似た分子を探すという方法をとった。その結果、キネシンに似た分子が10種類も見つかったので、それらをKIF（kinesin superfamily proteins）と名づけた。遺伝子の配列からたんぱく質の構造を予想したところ、すべて異なる分子で、いずれも違った荷物を載せて運んでいると考えられた。

その中の2つについては、試験管の中で精製したたんぱく質と運ぶ荷物との結合を調べる実験から、KIF1Bというモーターがミトコンドリアを運び、KIF1Aがシナプス小胞の前駆体を運ぶことがわかっている。この2つはいずれも一本足のモーターで、それぞれ特定のものしか運べないこともはっきりした。

他のモーター分子の解析もかなり進んでいるが、詳しく解析したKIF1Aと1Bの結果だけをみても、おそらく運ぶ荷物ごとに別々のモーターがあると考えてよかろう。他のモータについても、アミノ酸の配列、分子の構造、動く速度と方向がわかり、しかも、大部分が膜でできた小胞を運ぶモーターであることがわかった。微小管に接するモーターの位置などから、いくつかのタイプに分けられることまでわかっている。

これらの1つ1つが何を運んでいるかを決めていくのが、じつに楽しみだ。また、それぞれのモーターたんぱく質がどうやって異なる荷物を識別して運ぶのか、足の数や形が違うモーターが、それぞれどのようにして力を発揮するのかなど、多くの疑問も残っている。
 

解剖学の分野では、構造を重視する。私たちも、やはり構造から出発したが、研究を進めるうちに、分子の動的な振る舞いや機能の研究にたどり着いた。そして今では、遺伝子を基本にして、分子としての構造・機能を知ったうえで、もう一度細胞・個体の形づくりという問題に戻ってきている。つまり今や、遺伝子－たんぱく質分子－細胞－組織－個体を一連ものとしてとらえること、また、構造・物質・機能をも一連のものとして総合的にとらえることが可能になったのである。

私は、つねに神経に興味をもって研究してきた。しかし、もっとも本質的なところでは、細胞生物学者だと思っている。神経の軸索の研究をすることで、ミトコンドリアというあらゆる細胞に存在するものを運ぶモーターを見つけることができた。神経を細胞という切り口でとらえることで、細胞に普遍的はメカニズムの解明ができると同時に、神経という生物学に残された最後のフロンティアの開拓にもつながると信じている。

※所属などはすべて季刊「生命誌」掲載当時の情報です。