1.腸内細菌と宿主の代謝疾患

腸内細菌の重要性は以前から指摘されていたが、その大半が嫌気性の細菌であり培養が難しいため、詳しい機能については明らかにされていなかった。ところが近年、ゲノム科学技術が進歩し、メタゲノム解析、マイクロバイオーム解析、16S rRNA系統解析などによって、培養せずにゲノムや代謝の解析が出来るようになり、腸内細菌の研究は大きく進んだ。その結果、腸内細菌と宿主のエネルギー調節や栄養摂取・免疫機能などとの関わり、細菌叢の構成変化と肥満や糖尿病・免疫疾患などとの直接的な結びつきが、科学的に証明されるにようになった。

中でも興味深い成果として、2006年のジェフリー・ゴードン博士らが明らかにした腸内細菌叢と肥満との関わりがある。肥満マウスと正常マウスの腸内細菌叢の組成を16S rRNA系統解析によって比べたところ、特定の細菌種に違いがみられた。そこで、肥満マウスの腸内細菌叢を正常マウスに移植したところ、体脂肪量が増えたのである。ヒトでも、肥満者と正常体重者との間で腸内細菌叢の構成比に違いがあることがわかった。ヨーロッパと中国における2型糖尿病に関する研究からは、人種や食事の違いに関わらず、全ての2型糖尿病患者に特定の腸内細菌種の変化がみられた。

2.腸内細菌の主要代謝産物　−短鎖脂肪酸−

3.短鎖脂肪酸の受容体　–GPR41と43−

私たちはこれまで、各種の脂肪酸受容体の機能を解析してきた。それらは、7回膜貫通型受容体であるG蛋白共役型受容体（GPCR）に属し、遊離脂肪酸を受け取る細胞膜上にある受容体である。その中には、短鎖脂肪酸受容体GPR41とGPR43もある。そこで、これら２つの受容体が腸内細菌と宿主の機能をつなぐ分子となるのではないかと考えて研究を始めた。

GPR41は主にプロピオン酸と酪酸によって、GPR43は主に酢酸とプロピオン酸によって活性化され、それは循環血液中の短鎖脂肪酸濃度でも十分に起きることがわかっている。私たちは独自の発現解析によって、これら受容体が末梢の特定臓器で多く発現していることを見出している。そこで、腸内細菌が産生する短鎖脂肪酸は、腸内だけではなく、血流を介して末梢組織にある短鎖脂肪酸受容体に作用し、宿主の様々な生理機能に影響するのではないかという予測を立て、実験を行った。

4.エネルギー消費を促すGPR41

組織での発現を詳細に解析した結果、GPR41は特に交感神経節に多く発現していることがわかった（図２）。

そこでGpr41遺伝子が欠損したマウスを作出し、交感神経節でのGPR41の生理機能を詳細に調べた。すると、このマウスの心拍数は低下し（図３）、神経伝達物質であるノルアドレナリンの分泌量は通常よりも減っていた（図４）。

また、交感神経細胞を用いた実験において、短鎖脂肪酸によって刺激したところ、GPR41を介してノルアドレナリンの分泌が促された。これら短鎖脂肪酸によるGPR41を介した交感神経の活性化は、体温や酸素消費量を指標とした体全体のエネルギー消費量の上昇にも反映された（図５）。

ここから、GPR41は短鎖脂肪酸を介して交感神経系のコントロールにより、エネルギーバランスを一定に保つセンサーとしての役割を果たしていることがわかった。私たち自身が消化して得られるブドウ糖や脂肪酸などに加え、腸内細菌が産生する短鎖脂肪酸も宿主のエネルギー源であることが知られている。今回、短鎖脂肪酸はそれに加えて、宿主のエネルギー恒常性を保つ役割りをしていることがわかった。つまり、食べ過ぎても短鎖脂肪酸の血中濃度が上昇してGPR41を活性化し、交感神経を刺激することでエネルギー消費を高め、肥満が抑えられるのである。

5.脂肪蓄積を抑えるGPR43

一方、GPR43は特に白色脂肪組織に多く発現していた（図６）。そこでGpr43遺伝子が欠損したマウスを作出したところ、体重と脂肪重量が増し肥満傾向を示した（図７）。

逆に、白色脂肪組織だけにGPR43を過剰に発現させたGpr43トランスジェニックマウスでは痩せの傾向が見られた（図８）。無菌状態にしたり、抗生物質処置による腸内細菌の死滅を試みたところ、これらの代謝機能の変化は見られなかったので、GPR43を活性化する短鎖脂肪酸の供給源は、腸内細菌であると考えてよいだろう。

さらに詳しい分子メカニズムを調べたところ、GPR43からのシグナルは、脂肪細胞のインスリンシグナルだけを抑えることがわかった（図９）。

つまり、食べ過ぎてブドウ糖や脂肪酸などのエネルギーが過剰にあっても、GPR43が活性化されることによって、エネルギーの白色脂肪組織への取り込みを抑制し、脂肪の蓄積を抑えているのである。こうして、脂肪細胞の過剰な増加とそれによる全身のインスリン感受性の低下を伴う悪性肥満を抑えているのである。

6.さらに絡み合う、腸内細菌と宿主

私たちは、腸内細菌が産生する短鎖脂肪酸を、宿主が短鎖脂肪酸受容体GPR41と43を介して感知し、エネルギー恒常性を維持していることを明らかにした（図１０）。特に、GPR41は交感神経系を、GPR43は白色脂肪組織におけるインスリンシグナルをコントロールしていることが明らかになった。

実は、GPR41と43は脾臓やリンパ節など免疫系組織にも発現しており、それらのエネルギー調節との関わりなど新たな課題が生まれてきた。また、他にも短鎖脂肪酸受容体が見つかってきており、それら受容体全体の相互作用を調べることが、腸内細菌と宿主の代謝機構の関わりを解く鍵になるだろうと考えている。