1.おたまじゃくしからカエルへの劇的な変化

ひれを持ち尾をくねらせ泳いでいたおたまじゃくしに足が生えカエルになる時、その体の中でどのような変化が起きているのだろう。おたまじゃくしからカエルへの変態期には、さまざまな器官で幼生（おたまじゃくし）型から成体（カエル）型への大規模なつくり換えが起き心臓や腸なども変化する。特に、体の体積の約半分をしめていた尾ではすべての組織で細胞死が起き、ひれが消失し徐々に短くなった尾は最終的に消える(図1)。これまでこのしくみは、甲状腺ホルモンが血中で増えることをきっかけに細胞が自ら死ぬのだと説明されてきた。

変態期には免疫系の機能も幼生型から成体型へと変わる（図2）。多くの脊椎動物と同じくカエルの成体は他の個体、正確にはMHC（註1）が異なった個体の皮膚を拒絶する。一方、幼生の免疫系はMHCが完全に異なる系統の皮膚は拒絶するが、異系統と同系統をかけ合わせた半分自分とMHCが異なる個体の皮膚は拒絶しない。つまり、幼生型免疫細胞は比較的寛容なのである。

皮膚にも明瞭な変化が起こる。幼生の皮膚は魚などの水棲動物に特有の細胞として知られるスケイン細胞と、最外層に存在し細胞同士がすき間なく密着していることで体を保護しているアピカル細胞の2種類で構成されている。成体になるとスケイン細胞もアピカル細胞も消え、変態期につくられる基底細胞から成体型の皮膚が形成され、最外層が角質化し、毛こそ生えないが哺乳類の皮膚と基本的に同じ構造になる。しかし、この変化には大きな特徴がある。それは部域特異性があることだ。成体型への変化は胴体だけで起こり、尾では起こらない。皮膚は全身を覆うひとつながりの器官でありながら、変態中のおたまじゃくしの皮膚は成体化した胴体と幼生型のままの尾の境目がはっきりしている。例えていうなら、上半身がヒトで下半身が魚の人魚姫のようだ。

2.カエルの免疫系はおたまじゃくしの尾を自己と見なすか？

学生時代の私は、あらゆる器官が幼生型から成体型へ変わる変態期に、尾の皮膚だけ変わらないことに注目し、MHCが完全に同一なアフリカツメガエルのJストレイン（註2）のおたまじゃくしの尾の皮膚を切り取り、変態したての同系統のカエルに移植した。この実験は「子供のころに採取し保存しておい自分の組織を、第二次性徴期を終えて成熟した大人になってから移植した時、その細胞を免疫が“異物”として認識するか」という問いに相当する。結果は拒絶であった（図3）。成体同士の交換移植は生着する（拒絶されず己の皮膚として生き続ける）にもかかわらずである。興味深いことに、変態初期の幼生の皮膚はすべて成体から拒絶されるのに、変態末期の幼生では胴体の皮膚は生着し、尾の皮膚だけが拒絶される。

幼生皮膚の拒絶反応には二次応答が起きる。二次応答とは同じホスト(この場合若いカエル)に同じ移植を繰り返すと体の中に抗体が産生され、それによって拒絶反応が早まる現象で、免疫応答の特徴のひとつである。予防接種で抗体をつくり、ウィルスを排除できるようにするのはこの反応を利用している。

これらの結果から私は「おたまじゃくしの尾は変態期に成体の免疫細胞に拒絶されて消失する」という仮説をたてた。両生類の変態研究の歴史の中で長く続いてきたホルモン説に対する約100年ぶりの新説である。免疫が動物の体づくりにも関わっているのではないかということは誰も考えたことがなかったので、魅力的な課題だった。

3.免疫細胞が尾を壊す時の目印を探す

免疫と尾の消失との関わりを明らかにするために、まず免疫細胞のひとつであるTリンパ球のはたらきを見た。Tリンパ球は試験管内で異物に出会うと増殖する。つまり、Tリンパ球の増殖反応の有無で相手を異物として認識しているかどうかがわかる。切り取ったJストレインのおたまじゃくしの尾の組織を培養し、そこへ同系統の成体のTリンパ球を加え5日間培養したところ、予想通り増殖した。一番知りたかったのは、尾が縮み始めた変態末期の幼生の体の中にあるTリンパ球の尾の皮膚に対する反応だ。この場合も増殖した。これらの結果から、成体のTリンパ球は尾を異物として認識すること、しかも「尾を異物として認識する能力のあるTリンパ球」がおたまじゃくしの体の中に変態期に既に出現していることがわかった。

次に私たちは、尾が異物として認識される時の目印、つまり抗原となるタンパク質を探した。先に述べた二次応答の時にできる抗体を利用して、おたまじゃくしの皮膚に含まれるたくさんのタンパク質の中から、2つの抗原タンパク質を選別・同定し、それぞれをつくる遺伝子を特定したところ、ケラチン（註3）の一種であることがわかった。ツメガエルでは皮膚を構成するケラチンに幼生型と成体型の2種類が既に知られているが、私たちが見出したものはそれらとは異なる新しいケラチンであった。尾を自ら壊す時の目印となることから、古代ギリシャ語で「己の尾を食らう空想上の生きもの」を意味するOuroboros（オウロボロス、またはウロボロス）から、それぞれouro1，ouro2と命名した。

4.オウロボロス遺伝子のはたらきを見る

5.体づくりと免疫の関わり-新しい概念の確立にむけて

私たちの研究は、単におたまじゃくしの尾の消失に関わるしくみを明らかにしただけではなく、これまで生体防御のしくみとだけ考えられていた免疫が体づくりに関わるという新しい機能を示すものである。変態末期に一過的にしか上昇しないホルモンではなく、一度経験したことを「記憶」する免疫を利用することで、いらなくなった細胞を排除し続けることが体づくりに必要なのかもしれない。

ouro遺伝子は、両生類だけではなく、相同な遺伝子は魚類などさまざまな動物がもっていることがわかっている。今後はそれらの機能も解析し、ouro遺伝子を発現する細胞が免疫系から非自己として積極的に排除されるか否かを見ていきたい。免疫がかかわる全か無かの認識機構が、体づくりのしくみにも関わっているという一般解が得られるのではないかと期待している。