1.欠点と利点が交錯する低体温

哺乳類は体温が37℃付近でほぼ一定に保たれる恒温動物であり、そこから大きく外れると、組織や細胞が致命的な傷害を受ける。細胞を構成する成分、特にタンパク質が働く最適な温度範囲が狭いのである。ところで、低体温には利点がある。代謝が下がるので摂取する食物の量が少なくて済み、感染症やガンなどの進行性の疾患や不慮の事故による外傷の悪化を抑えることができるのである。さらには、老化を遅らせる効果があるとも言われている。もし、体温を自在に下げることができれば、食料や健康に関わる問題を解決できるかもしれない。けれども実際には、ヒトの場合、体温が30℃程度まで下がると、低温傷害を起こして短時間で凍死してしまう。

実は、哺乳類の中にも0℃近くまで体温が下がっても何の傷害も起こさず、冬の数ヶ月間を冬眠状態を繰り返しながら過ごす種がいる（図1）。

例えば冬眠中のシマリス（齧歯目、リス科）では、心臓の拍動や呼吸が極度に抑えられ、代謝は活動時の1/50以下にまで低下し、外見上は凍死と何ら変わらない状態となる（図2）。しかし、体内では生命の営みがゆったりと進行しているのである。同じ哺乳類なのにこの違いはどこから来るのだろう。冬眠のしくみが解明されれば、ヒトに応用できるかもしれない。20世紀初頭から、世界の研究者が躍起になって取り組んできた課題である。

2.冬眠中の心臓から見えてきたこと

20℃まで温度が下がると収縮できなくなる心臓の低温保存の研究をしていた私は、0℃近い体温でも働き続ける冬眠動物の心臓に関心をもった。そこでシマリスで、夏期と冬眠中の個体から心筋を取り出してその働きを比較したところ、信じられないような現象が見つかった。夏期の心筋細胞では、細胞外に多量に存在するカルシウム（Ca）イオンがチャネルを通して細胞内に流入し、それが収縮繊維に結合した結果、心臓が収縮する（図3）。一方、冬眠中にはこのチャネルの機能が抑制されており、Caイオンは細胞内へ殆ど流入していなかった。当然、収縮は起こらないだろうと思った。ところが、驚くべきことに心臓は強く収縮していたのである。この意外な結果を解明していったところ、冬眠中の細胞内では、Caイオン供給源である筋小胞体（註1）から遊離したCaイオンが直接、収縮を起こしていた。低温では通常、チャンネルの開閉機能がバランスを失い、大量のCaイオンが細胞内に流れ込んでしまう。ところが、冬眠中はチャンネルとは無関係に細胞内のCaイオン濃度が調整され、維持されていたのである。これは、これまで全く知られていなかったしくみである。しかも、筋小胞体の機能が異常に増強されるという予想外の変化も起きていた。そのうえこの現象は、冬眠動物だけの特殊なしくみによるものではなく、すべての哺乳類の心筋にそなわっている機能を調整したものであることもわかった。つまり、ヒトでも同様の性質を獲得する可能性があるということである。

3.血中を巡る冬眠特異的タンパク質

次の展開は、年間を通して23℃、12時間の明暗周期で飼育しているシマリスが見せてくれた。温暖環境下なので冬眠できないにもかかわらず、暦での冬期になると心臓が冬眠様になるのである。これは、体内で年周期のリズムが作られているということであり、体内リズムに連なって変化する因子の存在を予想させた。血中にその因子を探したところ、予想どおりのタンパク質複合体が存在した。これまで知られていない3種類のタンパク質からなるヘテロ三量体（註2）と、それに結合したタンパク質分解酵素阻害因子とからなる冬眠特異的タンパク質（Hibernation specific protein: HP）複合体である。質量は140kDaで、肝臓から血中に分泌されていた。ところが驚いたことに、冬眠中にはこの複合体の発現が抑制され、血中濃度が激減していたのである（図4）。そして、冬期にHPの血中濃度が減少する個体しか冬眠しなかった。他のリス科の動物を調べたところ、冬眠する種ではHP遺伝子が発現していたが、冬眠しない種ではHP遺伝子のエクソン領域（註3）の一部に読み枠のズレや、転写調節領域（註4）の破損があり発現していなかった。HPが冬眠への移行に必須であることを指示する事実である。それなら、HPが増加している部位があるはずだ、それは血中の物質が自由に拡散できないバリアーで仕切られた部位に違いないと考えた。

4.血中から脳内への移行

脳から採取した脳脊髄液（註5）中にHP複合体を検出したのは、1990年代の中頃だった（図5）。非冬眠時期は、HP複合体が血中にマイクロモーラー（μM）のオーダーで多量に存在するが、脳内ではその1/1000以下と微量だった。それが冬眠時期になると、血中濃度の低下に逆行して脳内濃度が増加し、冬眠が最も深くなる中期には非冬眠時期の50倍近くにも達していた。

脳内へのHPの輸送は、血液脳脊髄液関門（註6）である脈絡叢（註7）を介して能動的に起こっていた（図6）。関門を通過したHP複合体からはタンパク質分解酵素阻害因子が解離し（図7）、HPが活性化していた。HPが脳内で機能していることを裏付けるために、HP複合体の働きを阻害する抗体を冬眠中の脳内に長期的に投与したところ、期待どおり、抗体濃度に依存して冬眠が著しく抑制された。投与によって冬眠を中断させることもできた。冬眠後期に抗体を投与すると、脳内でのHPの減少が加速され、冬眠は早々に終了した。非冬眠期にはHP複合体が血中に十分量常備され、生存が危機に瀕する厳寒の時期には最も重要な器官である脳で活性化されていたのである（図8）。自然の中で育まれた見事な摂理が、突然姿を見せてくれるのが実験の面白さだと実感した。

5.生体システム全体を見る大切さ

1990年代以降、冬眠中に発現が増加する遺伝子の探索が続けられてきたが、HP遺伝子以外に冬眠に特異的なものは見出されていない。発現差があるとされている遺伝子やタンパク質についても、その調節や制御、冬眠との関係は殆ど分かっていない。発現の差を見るだけでは、冬眠中に血中で濃度が低下し、脳内に輸送されるタンパク質など想像すらできなかっただろう。この方法ではHPは見つからないのである。私の場合、冬眠という生体現象をシステム全体として追ったからこそHPに辿り着いた。全体を見る視点だからこそ、見かけの現象や個別の解析からは想像できない本質にアプローチできたのである。今、自信をもってそう言うことができる。これまでに得た結果は、冬眠が先天的な特性ではなく、後天的に調節された変化によって実現していることを示している。つまり、生体のしくみの調整で、ヒトも健康で長寿な体に変えることができると考えられる。冬眠研究は、単なる体温低下やそれに耐える現象の解明にとどまらず、生理分子システムの理解へと展開しようとしている。